Laboratoire de Biophotonique et Pharmacologie
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Physiopathologie des maladies metaboliques

Responsable : Philippe Boucher

Mise à jour 12 octobre 2009

Contact : philippe.boucher unistra.fr

Tel : 0368854248

Thématique de recherche

Les cellules souches mésenchymateuses (MSCs) sont capables de se différencier en de nombreux types cellulaires tels que les chondrocytes, les myoblastes, ou les adipocytes.

Notre équipe est particulièrement intéressée par la caractérisation des voies fondamentales de signalisation et les mécanismes physiopathologiques qui contrôlent la différenciation de ces cellules souches en tissus adipeux, musculaires ou cartilagineux.

En particulier nous sommes intéressé par les mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquels un récepteur membranaire, le LDL receptor-related protein (LRP1) et ces partenaires protéiques (ShcA, Wnt/b-catenin, TGFb, PPARg) contrôlent les événements qui orientent vers la formation d’un tissu plutôt qu’un autre et qui impactent sur le développement de maladies métaboliques comme l’athérosclérose ou l’obésité.

Physiopathologie de l’athérosclérose

Récemment nous avons montré que les animaux déficients en LRP1 au niveau des VSMC présentent une hyperplasie sévère de la paroi des artères et une hypersusceptibilité à développer des lésions artérioscléreuses et une accumulation massive de cellules spumeuses gorgées de lipides.

Par des approches utilisant des animaux génétiquement modifiés, nous étudions comment les partenaires protéiques de LRP1, comme le récepteur nucléaire PPARg ou la protéine adaptatrice ShcA participent au contrôlent du remodelage vasculaire et protègent contre l’athérosclérose.

Aspect des lésions dans l'aorte Aspect des lésions dans l’aorte : Aortes de souris contrôles (LRP+) et KO (LRP-) (A) disséquées, ou (B) disséquées, ouvertes puis colorées au rouge soudan. (CF) Coupes transversales d’aortes : (C,D) coloration H&E (E,F) coloration WG pour l’élastine. H= coeur.

Stockage et mobilisation des graisses par LRP1

L’homéostasie lipidique est essentielle à la survie cellulaire. Nous avons montré que LRP1 est nécessaire pour la mobilisation des graisses au niveau des adipocytes en réponse aux besoins énergétiques, notamment en activant la voie de Wnt5a/b-catenin, une voie qui protège contre l’accumulation intracellulaire de cholestérol. Nos axes de recherche dans ce domaine sont orientés vers la compréhension des multiples mécanismes par lequel LRP1 protège contre l’accumulation intracellulaire de lipides.

Accumulation de cholestérol et d’esters de cholestérol en l’absence de LRP1 au cours de l’adipogenèse. Coloration Oil-red-O.

Différenciation cellulaire

La différenciation des MSCs en chondrocytes ou adipocytes se déroule suivant un programme complexe au cours duquel l’expression de gènes spécifiques des tissus cartilagineux ou adipeux sont graduellement activés.

Nous avons montré que l’absence de LRP1 et la présence du récepteur nucléaire PPARg dans les cellules musculaires lisses des vaisseaux (VSMC) se traduit par une accumulation massive de cellules spumeuse alors que l’absence de PPARg et la présence de LRP1 conduit à la différentiation chondrocytaire et la calcification vasculaire des gros troncs artériels, principale complication de l’athérosclérose. LRP1 et PPARg se comportent donc comme des "switch" moléculaires qui orientent la différenciation soit vers un type cellulaire (la cellule spumeuse et l’accumulation de lipides) soit vers un autre (le chondrocyte). LRP1 et PPARg constituent donc des cibles thérapeutiques majeures à la fois pour la prévention des complications de l’athérosclérose mais également pour la réparation du cartilage.

Personnels

- Chercheurs :

  • Rachel Matz-Westphal (MCU)
  • Véronique Bruban-Schann (MCU)
  • Philippe Boucher (PU)
  • Jérome Terrand (MCU)

-  Ingénieurs/techniciens :

  • Lionel Host
  • Hélène Justiniano

Principales publications :

Zhou L., Takayama Y., Boucher Ph., Tallquist M., Herz J. LRP1 Regulates Architecture of the Vascular Wall by Controlling PDGFRβ-Dependent Phosphatidylinositol 3-Kinase Activation. PLoS One 2009 Sep 9 ;4(9):e6922.

Terrand J, Bruban V, Zhou L, Gong W, El Asmar Z, May P, Zurhove K, Haffner P, Philippe C, Woldt E, Matz RL, Gracia C, Metzger D, Auwerx J, Herz J, Boucher Ph.LRP1 Controls Intracellular Cholesterol Storage and Fatty Acid Synthesis through Modulation of Wnt Signaling. J Biol Chem. 2009 Jan 2 ;284(1):381-8. Epub 2008 Nov 6.

Boucher, W. Li, R. Matz-Westphal, Y. Takayama, J. Auwerx, R. G. W. Anderson, J. Herz LRP1 functions as an atheroprotective integrator of TGFb and PDGF signals in the vascular wall. PLoS One. 2007 May 16 ;2:e448.

P. May, E. Woldt, R. L. Matz, Ph. Boucher.The LDL Receptor Related Protein (LRP) protein family Ann Med.2007 ;39(3):219-28

Ph. Boucher, M. Gotthardt. LRP and PDGF Signaling : A Pathway to Atherosclerosis. Trends Cardiovasc Med. 2004 Feb ;14(2):55-60.

Cachefo A., Boucher Ph., Bouletreau P., Vidon C., Diraison F., Beylot M., Chambrier C. Hepatic lipogenesis and cholesterol synthesis in patients with home parenteral nutrition J. Lip Res., 2003 Jul ; 44(7) : 1349-54.

Ph. Boucher, M. Gotthardt, W. Li, R. G. W. Anderson, and J. Herz. LRP : Role in Vascular Wall Integrity and Protection from Atherosclerosis. Science, Volume 300, Number 5617, Issue of 11 Apr 2003, pp. 329-332.

Ph. Boucher, P. Liu, M. Gotthardt, T. Hiesberger, R. G. W. Anderson, and J. Herz. PDGF mediates tyrosine phosphorylation of the cytoplasmic domain of the LDL receptor-related protein (LRP) in caveolae. J.Biol.Chem., 2002 ;277 15507-15513.