Laboratoire de Biophotonique et Pharmacologie
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Physiopathologie vasculaire

Mise à jour 19 novembre 2009

Responsable : Pr Valérie Schini-Kerth

Notre activité de recherche est destinée à comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires qui ont un rôle déterminant dans l’initiation et le développement de pathologies cardiovasculaires majeures comme l’athérosclérose, l’hypertension artérielle, le diabète, ou encore le cancer, et de déterminer le potentiel protecteur des produits naturels riches en polyphénols (dérivés du raisin, fruits rouges, chocolat, thé vert).

Fonction endothéliale et Protection Vasculaire

Il est maintenant bien établi chez l’animal et l’Homme que les cellules endothéliales ont un rôle déterminant dans le contrôle de l’homéostasie vasculaire. L’effet protecteur des cellules endothéliales s’explique par leur capacité à libérer de puissants facteurs vasoactifs comme le monoxyde d’azote (NO), le facteur hyperpolarisant dérivé de l’endothélium (EDHF) et la prostacycline. Le facteur le plus étudié est le NO. Le NO est non seulement un puissant vasodilatateur mais aussi un inhibiteur de la prolifération et de la migration des cellules musculaires lisses vasculaires. De plus, il contribue à maintenir la fluidité sanguine en inhibant l’agrégation et l’adhésion plaquettaires. Enfin, le NO inhibe l’expression de nombreuses molécules pro-athérothrombotiques comme le monocyte chemoattractant protein-1, le vascular endothelial growth factor et le facteur tissulaire. L’EDHF participe à la régulation du tonus vasculaire des artères coronaires et des vaisseaux de petit calibre. La prostacycline est, elle aussi, capable de dilater de nombreux vaisseaux sanguins et elle agit en synergie avec le NO pour empêcher l’activation plaquettaire.

Les pathologies cardiovasculaires majeures comme l’athérosclérose, l’hypertension artérielle, le diabète, et le vieillissement vasculaire sont caractérisées par un dysfonctionnement des cellules endothéliales avec une réduction des relaxations dépendantes de l’endothélium. Cette altération de la fonction endothéliale apparaît très tôt suggérant qu’il s’agit d’un événement qui participe à l’initiation et au développement de la pathologie. Très souvent la dysfonction endothéliale implique un stress oxydant dépendant de la NADPH oxydase qui génère des anions superoxyde capables de dégrader le NO.

De nombreuses études épidémiologiques ont indiqué qu’une alimentation riche en polyphénols comme le vin rouge, le chocolat ou encore le thé vert est associée à une réduction de la mortalité globale avec une réduction du nombre de décès dus aux maladies cardiovasculaires et aux cancers.

De ce fait notre thématique de recherche est :
- de déterminer les mécanismes responsables de la protection vasculaire par les polyphénols en conditions physiologiques et leur capacité à prévenir et/ou améliorer la dysfonction endothéliale associée aux pathologies cardiovasculaires,
- de déterminer les mécanismes responsables des propriétés anti-cancéreuses des polyphénols et particulier leur action cytotoxique sur les cellules cancéreuses et leurs propriétés anti-angiogéniques.

Principaux résultats :

Potentiel vasoprotecteur des polyphénols

- Les polyphénols (extrait de vin rouge, jus de raisin Concord, extrait de peau de raisin) sont de puissants vasodilatateurs en stimulant via la voie PI3-kinase/Akt redox-sensible la formation de NO et d’EDHF,

- Les polyphénols préviennent l’hypertension artérielle et la dysfonction endothéliale induites par l’angiotensine II en partie en prévenant le stress oxydant vasculaire-dépendant de la NADPH oxydase et la formation de métabolites vasoconstricteurs via les cyclooxygénases.

Potentiel anti-cancéreux des polyphénols

Propriétés anti-angiogéniques des polyphénols

• Les polyphénols sont de puissants inhibiteurs de l’expression de facteurs pro-angiogéniques majeurs vascular endothelial growth factor (VEGF) et matrix metalloproteinase 2 (MMP-2).

• Les polyphénols préviennent l’effet stimulateur d’une faible dose d’angiotensine II sur la néovascularisation dans le modèle d’ischémie de la patte arrière chez le rat.

Principales publications

Frota Madeira SV, Auger C, Anselm E, Chataigneau M, Chataigneau T, Soares de Moura R, Schini-Kerth VB. eNOS activation induced by a polyphenol-rich grape skin extract in porcine coronary arteries. J Vasc Res. 2009 Jan 21 ;46:406-416.

Dal-Ros S, Bronner C, Schott C, Kane MO, Chataigneau M, Schini-Kerth VB, Chataigneau T. Angiotensin II-induced hypertension is associated with a selective inhibition of endothelium-derived hyperpolarizing factor-mediated responses in the rat mesenteric artery. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Feb ;328:478-86

Zerr-Fouineau M, Jourdain M, Boesch C, Hecker M, Bronner C, Schini-Kerth VB.Certain Progestins Prevent the Enhancing Effect of 17beta-Estradiol on NO-Mediated Inhibition of Platelet Aggregation by Endothelial Cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009 ;29:586-93.

Walter A, Etienne-Selloum N, Brasse D, Schleiffer R, Bekaert V, Vanhoutte PM, Beretz A, Schini-Kerth V Red wine polyphenols prevent acceleration of neovascularisation by Ang II in the ischemic rat hindlimb. J Pharmacol Exp Ther. 2009 ;329:699-707.

Anselm E, Socorro VF, Dal-Ros S, Schott C, Bronner C, Schini-Kerth VB. Crataegus Special Extract WS 1442 Causes Endothelium-dependent Relaxation via a Redox-sensitive Src- and Akt-dependent Activation of endothelial NO synthase but not via Activation of Estrogen Receptors. J Cardiovasc Pharmacol. 2009 ;53:253-60.

Ihm SH, Lee JO, Kim SJ, Seung KB, Schini-Kerth VB, Chang K, Oak MH. Catechin prevents endothelial dysfunction in the prediabetic stage of OLETF rats by reducing vascular NADPH oxidase activity and expression. Atherosclerosis. 2009 ;206:47-53.

Kane MO, Anselm E, Rattmann YD, Auger C, Schini-Kerth VB. Role of gender and estrogen receptors in the rat aorta endothelium-dependent relaxation to red wine polyphenols. Vascul Pharmacol. 2009 ;51:140-6.

Dal-Ros S, Oswald-Mammosser M, Pestrikova T, Schott C, Boehm N, Bronner C, Chataigneau T, Gény B, Schini-Kerth VB. Losartan prevents portal hypertension induced, redox-mediated endothelial dysfunction in the mesenteric artery in rats. Gastroenterology. 2009 Oct 28. [Epub ahead of print].

Kane MO, Etienne-Selloum N, Madeira S, Sarr M, Walter A, Dal-Ros S, Schott C, Chataigneau T, Schini-Kerth V. Endothelium-derived contracting factors mediate the Ang II-induced endothelial dysfunction in the rat aorta : Preventive effect of red wine polyphenols. Pflugers Archiv-European Journal of Physiology, 2009, in press.

Achour M, Jacq X, Rondé P, Alhosin M, Charlot C, Chataigneau T, Jeanblanc M, Macaluso M, Giordano A, Hughes AD, Schini-Kerth VB, Bronner C. The interaction of the SRA domain of ICBP90 with a novel domain of DNMT1 is involved in the regulation of VEGF gene expression. Oncogene. 2008 ;27:2187-97.

Walter A, Etienne-Selloum N, Sarr M, Kane MO, Beretz A, Schini-Kerth VB. Angiotensin II Induces the Vascular Expression of VEGF and MMP-2 in vivo : Preventive Effect of Red Wine Polyphenols. J Vasc Res. 2008 ;45:386-394

Lee KW, Kang NJ, Oak MH, Hwang MK, Kim JH, Schini-Kerth VB, Lee HJ. Cocoa procyanidins inhibit expression and activation of MMP-2 in vascular smooth muscle cells by direct inhibition of MEK and MT1-MMP activities. Cardiovasc Res. 2008 ;79:34-41.