Laboratoire de Biophotonique et Pharmacologie
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Intégrines et cancer

Responsable : M. Dontenwill

Mise à jour 12 décembre 2013

Les intégrines, protéines transmembranaires hétérodimériques de type αβ, participent à de nombreux processus physiologiques tels que l’adhérence à la matrice extracellulaire, la prolifération, la régulation de la balance survie/apoptose, la migration, la différenciation cellulaire par l’activation de voies de signalisation intracellulaires multiples.

Nos travaux sont focalisés à l’heure actuelle sur l’intégrine α5β1 (ou récepteur à la fibronectine) identifiée récemment comme une cible thérapeutique pertinente pour un grand nombre de tumeurs solides [1] dont les tumeurs cérébrales. Nous combinons une exploration moléculaire et fonctionnelle de cette intégrine et de ses régulateurs (cavéoline-1, EGFR, autres intégrines…) avec une recherche translationnelle vers la clinique humaine. Notre projet de recherche veut aboutir à la compréhension des mécanismes d’action de l’intégrine α5β1et à la proposition de nouvelles thérapies anti-tumorales ciblées originales.

Nos modèles incluent des lignées de cellules tumorales, des xénogreffes de tumeurs humaines chez la souris et des biopsies de tumeurs humaines

1. L’intégrine α5β1 est un marqueur diagnostique et une cible thérapeutique dans les tumeurs cérébrales (I. Lelong-Rebel, F. Schaffner, M. Dontenwill).

Par des approches combinant des études in vitro et in vivo, nous avons validé l’intérêt de l’intégrine α5β1 comme un marqueur pronostique et diagnostique des tumeurs cérébrales [2]. Nous avons montré une surexpression de l’intégrine α5β1 dans les tumeurs cérébrales humaines en fonction du grade de la tumeur et mis en évidence des sous-populations de patients potentiellement répondeurs à une thérapie ciblée sur l’intégrine (Figure 1).

Figure 1  : Un niveau d’expression élevé de l’intégrine α5 est associé aux grades élevés de gliomes. (Janouskova et al, 2012)

Des lignées tumorales manipulées génétiquement pour sous- ou sur- exprimer la sous-unité α5 de l’intégrine confirment les résultats obtenus à partir de cohortes de patients et soulignent son rôle primordial dans l’agressivité tumorale. Nous avons pu mettre en évidence un rôle inhibiteur de l’intégrine α5β1 sur l’activation des voies de signalisation du suppresseur de tumeurs p53 [2,3,4]. Cette inhibition peut être levée par des antagonistes de l’intégrine qui permettent un passage de la sénescence prématurée induite par des agents chimiothérapeutiques vers l’apoptose des cellules tumorales [5].

L’inhibition spécifique de l’intégrine α5β1 par des antagonistes non peptidiques (disponibles dans l’équipe) bloquent la progression tumorale avec une efficacité en relation avec le taux d’expression de la sous-unité α5 [6,7]. Les voies de signalisation activées/inhibées par les antagonistes de l’intégrine sont en cours d’investigation avec un intérêt particulier pour l’étude de la voie de p53. L’association d’antagonistes de l’intégrine α5β1 aux traitements actuels devrait améliorer la réponse thérapeutique pour une population sélectionnée de patients dont les tumeurs expriment fortement l’intégrine α5β1 et une protéine p53 sauvage. Nos recherches s’orientent également vers la caractérisation du rôle de l’intégrine α5β1 dans la biologie des cellules souches tumorales.

2. Développement d’antagonistes originaux de l’intégrine α5β1 (M. Dontenwill, L. Choulier).

Peu d’antagonistes sont actuellement disponibles pour bloquer les fonctions de l’intégrine α5β1. La caractérisation des fonctions de l’intégrine dans les tumeurs est mise à profit pour développer de nouveaux antagonistes plus efficaces appelées à devenir des médicaments anti-tumoraux originaux. En parallèle à l’étude d’antagonistes RGD-like [6,7], nous développons une approche rationnelle basée sur des études in silico de la structure de l’intégrine, un criblage virtuel de banques de molécules et un criblage fonctionnel développé au laboratoire. Des molécules « phare » sont d’ores et déjà identifiées et en cours d’analyse. Parallèlement, la caractérisation de ligands de l’intégrine α5β1 par d’autres méthodes innovantes est en cours. Les molécules potentiellement antagonistes de l’intégrine sont caractérisées pour leurs effets sur l’adhérence, la prolifération, la survie, la migration (test de la blessure et cellules isolées – Figure 2), l’invasion et diverses voies de signalisation dans différents modèles développés au laboratoire.

3. La cavéoline-1 : un régulateur endogène de l’intégrine α5β1 (S. Martin).

La cavéoline-1 est une protéine structurante des domaines lipidiques spécialisés, les cavéoles. Nos études montrent que la cavéoline-1 conditionne le phénotype tumoral (croissance, clonogénicité et invasivité) des gliomes via l’intégrine α5β1 dont elle réprime l’expression [7]. Nous avons établi que la balance cavéoline-1/intégrine α5β1 s’avérait prédictive du comportement de la tumeur et de la réponse des gliomes aux antagonistes de l’intégrine α5β1 [7,8] (Figure 3).

La régulation de l’expression de l’intégrine α5β1 passe par une activation de la voie du TGFβ [8]. Une stratification de biopsies de tumeurs cérébrales a été établie en fonction de l’expression de cavéoline1/intégrine α5β1/TGFβR [7]. Les gliomes présentent une forte hétérogénéité intra-tumorale en terme d’expression de la cavéoline-1 et par conséquent vraisemblablement de l’intégrine α5β1. Nos travaux visent maintenant à caractériser le rôle de la cavéoline-1 dans d’autres tumeurs solides.

4. L’intégrine α5β1 participe à la résistance des tumeurs aux thérapies ciblées (M. Lehmann, N. Etienne-Selloum).

La coopération entre les intégrines et les récepteurs aux facteurs de croissance de type récepteurs à tyrosine kinase (RTK) est un élément clef de l’intégration des signaux par la cellule. Dans les cellules tumorales cette coopération se traduit par une potentialisation des effets oncogéniques des RTK. La matrice extracellulaire en activant les intégrines serait à l’origine de mécanismes de résistance des cellules tumorales aux traitements ciblant ces RTK. Notre objectif est de caractériser les interactions moléculaires et fonctionnelles entre l’intégrine α5 et les récepteurs à l’EGF (HER1 /EGFR/ErbB1) et au VEGF (VEGFR). Nous voulons déterminer si l’intégrine participe au complexe réseau de signalisation de l’EGFR et du VEGFR dans les glioblastome et en évaluer l’impact sur leur activité oncogénique.

Figure 4 : Complexes moléculaires α5/EGFR détectés par FRET-FLIM.

Nous étudions en particulier la formation des complexes moléculaires intégrines/RTK au sein des cellules tumorales. Pour cela, nous développons des techniques d’imagerie de fluorescence basée sur la quantification du transfert d’énergie par résonance de type Förster (FRET) entre l’intégrine et le RTK grâce à la mesure du temps de vie (FLIM) de la sonde fluorescente (Figure 4). Nous évaluons les effets de traitements associant des antagonistes sélectifs de l’intégrine α5β1 (développés par notre équipe) et des thérapies ciblées dirigées contre ces 2 RTK (utilisés en cliniques humaines). Ces études permettront de proposer des associations thérapeutiques pertinentes et optimales pour certaines tumeurs dont les caractéristiques moléculaires (biomarqueurs) auront été définies préalablement.

Publications

1. SCHAFFNER F, RAY AM and M DONTENWILL, Integrin α5β1, the fibronectin receptor, as a pertinent therapeutic target in solid tumors. Cancers, 2013, 5:27-47.

2. JANOUSKOVA H, MAGLOTT A, LEGER DY, BOSSERT C, NOULET F, GUERIN E, GUENOT D, PINEL S, CHASTAGNER P, PLENAT F, ENTZ-WERLE N, LEHMANN-CHE J, GODET J, MARTIN S, TEISINGER J AND DONTENWILL M. Integrin α5β1 plays a critical role in resistance to temozolomide by interfering with the p53 pathway in high grade glioma. Cancer Res, 2012, 72 : 3463-3470

3. MARTIN S, JANOUSKOVA H and M. DONTENWILL, integrins and p53 pathways in glioblastoma resistance to temozolomide, Frontiers, Frontiers in radiation oncology, 2012, doi : 10.3389/fonc.2012.00157.

4. JANOUSKOVA H, AM RAY, I LELONG-REBEL, CHOULIER L, SCHAFFNER F, M LEHMANN, S MARTIN and M DONTENWILL. Activation of p53 pathway by Nutlin-3a inhibits the expression of the therapeutic target α5 integrin in colon cancer cells. Cancer Letters, 2013, 336(2) : 307-318.

5. E. MARTINKOVA, A. MAGLOTT, D.Y. LEGER, D. BONNET, M. STIBOROVA, K. TAKEDA, S. MARTIN & M. DONTENWILL. Alpha5beta1 integrin antagonists reduce chemotherapy-induced premature senescence and facilitate apoptosis in human glioblastoma cells. Int. J. Cancer, 2010, 127, 1240-1248.

6. A. MAGLOTT, P. BARTIK, S. COSGUN, P. KLOTZ, P. RONDÉ, G. FUHRMANN, K. TAKEDA, S. MARTIN AND M. DONTENWILL. The small α5β1 integrin antagonist, SJ749, reduces proliferation and clonogenicity of human astrocytoma cells. Cancer Research, 2006, 66 : 6002-6007.

7. S. MARTIN, E. COSSET, J. TERRAND, A. MAGLOTT, K. TAKEDA AND M. DONTENWILL. Caveolin-1 regulates glioma aggressiveness through the control of α5β1 integrin expression and modulates glioblastoma responsiveness to SJ749, an α5β1 integrin antagonist. BBA, Mol Cell Res, 2009, 1793 : 354-367.

8. E.C. COSSET, J. GODET, N. ENTZ-WERLE, E. GUERIN, D. GUENOT, S. FROELICH, D. BONNET, S. PINEL, F. PLENAT, P. CHASTAGNER, M. DONTENWILL & S. MARTIN. Involvement of the TGFβ pathway in the regulation of α5β1 integrins by caveolin-1 in human glioblastoma. Int. J. Cancer, 2012, 131, 601-611, 2012